จังหวัดศรีสะเกษเริ่มขึ้นในสมัยกรุงศรีอยุธยาตอนปลาย  เมื่อ พ.ศ. 2302  
สมเด็จพระเจ้าเอกทัศน์ โปรดให้ยกบ้านปราสาทสี่เหลี่ยมดงลำดวนขึ้นเป็นเมือง
นครลำดวน ต่อมาเมืองนครลำดวนเกิดภาวะขาดแคลนน้ำ จึงโปรดเกล้าฯ ให้เทครัว
ไปจัดตั้งเมืองใหม่ที่ริมหนองแตระห่างจากเมืองเดิมไปทางใต้ เมืองใหม่เรียก  
"เมืองขุขันธ์" หรือ "เมืองคูขัณฑ์"  ซึ่งได้แก่อำเภอขุขันธ์ในปัจจุบัน       
     ต่อมาพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกโปรดเกล้าฯ  ให้แยกบ้านโนนสามขา
สระกำแพงออกจากเมืองขุขันธ์  แล้วตั้งเป็นเมืองใหม่เรียก เมืองศรีสะเกศ 
     ครั้นรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาจุฬาลงกรณ์ พระจุลจอมเกล้า
เจ้าอยู่หัว ในพ.ศ. 2455 จึงโปรดให้รวมบ้านเมืองขุขันธ์  เมืองศรีสะเกศ 
และเมืองเดชอุดม เข้าเป็น เมืองเดียวกันเรียก "เมืองขุขันธ์"           
   ครั้นรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล  พระอัฐมรามาธิบดินทร 
ในวันที่ 11 พฤศจิกายน  พ.ศ. 2481 คณะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ได้ตรา
พระราชกฤษฎีกาเปลี่ยนนามจังหวัดและอำเภอบางแห่ง  พุทธศักราช 2481มาตรา 3 
ให้เปลี่ยนชื่อ "จังหวัดขุขันธ์" เป็น จังหวัดศรีสะเกษ (เดิมในพระราชกฤษฎีกา 
สะกดว่า  "ศีร์ษะเกษ") นับแต่นั้น ทั้งนี้  พระราชกฤษฎีกาดังกล่าวมีผลใช้
บังคับตั้งแต่วันที่  14 พฤศจิกายน พ.ศ. 2481